Il programma cellulare e le informazioni…

Il programma cellulare e le informazioni: il ruolo dei modulatori cellulari

Gli organismo viventi, secondo una visione olistica come quella formulata da I. Prigogine premio Nobel nel 1977 per la chimica, sono sistemi e “ strutture dissipative” che rispondono alla logica della comunicazione e informazione, cioè in sostanza a tutti quei segnali che al di là delle perturbazioni ambientali possono mantenerlo in una situazione “omeostatica” per il conseguimento “ di un buon stato di salute”. Partendo dal concetto di omeostasi e di adattamento all’ambiente, non possiamo nascondere che l’essere umano ha dovuto fare i conti, da 60-70 anni a questa parte, con un esposizione ad agenti potenzialmente nocivi nel corso della propria vita che non ha uguali nei secoli precedenti. Quando il carico allostatico non è più compensato parliamo di sovraccarico, corrispondente alla fase di esaurimento della teoria di adattamento di Selye, la salute è quindi una formula matematica dove al numeratore mettiamo la capacità di compensazione al denominatore i fattori di disturbo. Fortunatamente in un sistema altamente adattativo come il nostro sono già presenti dei meccanismi innati di controllo di organi ed apparati come il sistema nervoso autonomo e quello endocrino grazie alle rispettive molecole quali i neurotrasmettitori e gli ormoni ai quali si aggiungono tutte quelle sostanze endogene ed esogene definite ad azione epigenetica in grado di interagire con il genoma con la possibilità di alterare l’espressione dei geni anche da una generazione all’altra. Lo sviluppo delle competenze cellulari dall’embrione all’individuo adulto avviene grazie a meccanismi epigenetici come la metilazione del DNA. Questa reazione agisce in maniera da “ mettere in silenzio” alcuni geni a favore di altri; infatti in tutte le cellule altamente specializzate del corpo di un adulto sono attivi “solo” i relativamente pochi geni necessari per sopravvivere e svolgere un’attività specifica. Anche la malattia stessa deve essere considerata come una soluzione che l’organismo sta producendo al fine di preservare la sua stessa sopravvivenza all’interno delle dinamiche adattative. La terapia informazionale con l’impiego di segnali elettromagnetici deboli endogeni ed esogeni risponde bene al programma di non causare stress all’organismo perché questi segnali deboli vengono integrati nella gerarchia della complessità dei processi fisiologici. La complessità la riusciamo a visualizzare se pensiamo che le reazioni biochimiche che sono spazialmente distribuite in scala macroscopica, avvengono in una sede ben definita, ad una velocità ben precisa ed in accordo con le condizioni variabili in tempo reale.

Il citoscheletro e i microtubuli (1) in particolare, sono la fonte di attività elettromagnetica cellulare energeticamente dipendente dall’attività aerobica dei mitocondri; questo legame indissolubile è perso come vedremo dalle cellule neoplastiche che eludendo il mitocondrio mostrano una resistenza all’apoptosi ed un maggior fabbisogno di glucosio per la loro attività glicolitica fermentativa. Per quest’ultima finalità le cellule tumorali mostrano una sovra-espressione del recettore di membrana per il glucosio il GLUT-1. La cellula neoplastica vive bene e prolifera in ambiente ipossico e conseguentemente acido ( 2,3 ) con il coinvolgimento della matrice extracellulare che essendo un componente meno dinamico, risente maggiormente degli stimoli nocivi quali quelli ossidativi.

Pertanto lo stato ipossico rappresenta l’ago della bilancia tra la condizione di salute e malattia e quindi per evitare il solito riduzionismo scientifico si deve vedere il fenomeno nella teoria dell’unicità e quindi come causa /effetto. Ad esempio l’ipossia può portare nel tumore alla degradazione della matrice extracellulare e quindi alla diffusione delle cellule neoplastiche via ematica o linfatica attraverso un meccanismo segnale via HGF/c-MET.

Immaginiamo per un istante la logica comportamentale della cellula neoplastica che rispetto a quella sana disattiva i “ propri sensi” che nello specifico sono i recettori di membrana e questo gli permette di sfuggire anche ai controlli immunitari, regredendo in uno stadio più primitivo ma al contempo potenziando la sua funzione proliferativa con la disattivazione dell’apoptosi.

Anche il suo fenotipo glicolitico è diabolicamente interessante perché utilizzando una maggior quantità di glucosio tramite il GLUT-1, esprimendo isoforme di enzimi glicolitici dei punti strategici della glicolisi come la PKM2 ( 4) e la LDH , si predispone, attivando i processi anabolici, per la sintesi di aminoacidi, acidi nucleici e fosfolipidi indispensabili nel caso di un’alta attività proliferativa. Per molti anni è stata trascurata la biochimica e la biologia della cellula neoplastica ma in realtà per una buona risposta terapeutica è proceduralmente corretto prima conoscere questi aspetti e solo successivamente mettere in atto interventi terapeutici tra i quali una possibile riprogrammazione.

In questo caso si può riportare la cellula neoplastica che, utilizza la glicolisi aerobica: effetto Warburg, a ripercorrere la via mitocondriale: ciclo di Krebs, bloccata proprio all’ingresso dello stesso ciclo per l’inibizione da parte della cellula neoplastica stessa della reazione di PDH. I primi studi in tal senso sono stati effettuati utilizzando il dicloroacetato, DCA, (6,7) una piccola molecola adoperata per le malattie mitocondriali.

Come già descritto, le cellule cancerose catabolizzano i nutrienti in un modo differente rispetto alle normali cellule differenziate: le cellule sane traggono energia dal processo di fosforilazione ossidativa mitocondriale attraverso il ciclo di Krebs, mentre le cellule tumorali prediligono la via glicolitica.

Molti farmaci antineoplastici ( e numerosi integratori di origine naturale (9,10) agiscono con diverse modalità per ripristinare la via energetica mitocondriale. Oggi si preferisce parlare di modulatori fisiologici cioè di tutti gli “elementi essenziali” per il mantenimento della salute o come supporto importante in situazioni patologiche. In questo contesto Cellfood® si pone tra le miscele naturali con il vero ruolo di modulatore cellulare dell’ossigeno in grado quindi di aumentarne il suo utilizzo e conseguentemente la produzione di ATP: nel caso della popolazione cellulare neoplastica si dimostra altresì in grado di determinare lo “shift metabolico” in vitro, ripristinando la normale attività mitocondriale e rendendo le cellule tumorali di nuovo suscettibili all’apoptosi.

Sarà oggetto della relazione della Dott.ssa Benedetti (11,13) la divulgazione dettagliata dei risultati della ricerca comunque, le prove sperimentali condotte su linee tumorali in coltura hanno dimostrato che Cellfood® è in grado di ridurre la proliferazione cellulare attraverso un meccanismo apoptotico, documentato da un’aumentata attività della proteina pro-apoptotica caspasi-3 e dalla frammentazione del DNA, tipica della fase tardiva dell’apoptosi. Con tutta probabilità il pathway apoptotico coinvolto è quello mitocondriale.

L’induzione dell’apoptosi da parte di Cellfood® è verosimilmente legata alla perturbazione del metabolismo energetico della cellula tumorale; infatti nelle linee tumorali trattate con Cellfood® è stata osservata una riduzione dell’attività dell’enzima LDH e della quantità di lattato rilasciato nell’ambiente extracellulare rispetto alle cellule non trattate . Inoltre Cellfood® si è dimostrato in grado di inibire il fattore ipossico HIF-1, che svolge un ruolo chiave nella regolazione del fenotipo glicolitico, e di ridurre l’espressione del trasportatore di membrana GLUT-1, dimostrando un chiaro ruolo nell’indurre modificazioni a livello metabolico nelle cellule tumorali trattate.

Bibliografia essenziale

1) Pokorny J.e al.: Eur. Biophys. J-40, 747-759, 2011

2) Chuen Choi S.Y. e al.: J of Pathol. 230,350-355,2013

3) Barar J.e al: BioImpacts – 3(4),149-162,2013

4) Tomoyoshi Soga: Cancer Science -104,275-281,2013

5) Biava PM – Curr Oharm Biotechnol 1, 12(2),2011

6) Michelakis ED e al: British Journal of Cancer – 99, 989-994,2008

7) Papandreou I e al: Int.J.Cancer – 128,1001-1008,2011

Wong JYY e al: Gynecologic Oncology_ 109,394-402,2008

9) Comin-Anduix B e al- The Journal Of Biological Chemistry 277,46408-46414,2002

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11) Benedetti S. e al: Food Chem Toxicol 49,2292-2298,2011

12) Catalani S.a al: J Exp Clin Cancer Res 32 (1),63,2013

13) Nuvoli B. e al: J Exp Clin Cancer Res 5 (33), 24,2014