CITRULLINA, UNA MOLECOLA TUTTA DA RISPETTARE

IN CHIAVE DI PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE

 

Mauro Miceli

Consulenza Scientifica Epinutracell

 

Citrullo è un termine della lingua italiana che significa persona sciocca, ingenua o poco intelligente, nato come variante napoletana della parola “cetriolo”, come definito dalla Treccani. Quindi verrebbe da pensare che col termine citrullina possa venire alla mente una donna o una ragazza poco sensata, ma quando questa parola individua una specifica molecola dal punto di vista biochimico le cose sono ben diverse.

La L-citrullina è un alfa-amminoacido neutro, non essenziale che è un componente importante del ciclo dell’urea nel fegato e nei reni, un ciclo biochimico necessario per detossificare l’organismo da un possibile accumulo di ammoniaca. Essendo un amminoacido non proteico, la L-citrullina si trova raramente negli alimenti, ma è invece altamente concentrata nell’anguria, nella quale il suo contenuto può variare da 1,6 a 3,5 g/kg di anguria fresca. Pertanto, sarebbe necessario il consumo di circa 1-1,5 kg/giorno di anguria fresca per raggiungere la dose minima efficace di L-citrullina (3 g/giorno) e 3,3-5,0 kg/giorno (!) sempre di anguria fresca per raggiungere la dose massima efficace di L-citrullina (10 g/giorno).

Data la crescente evidenza che la disfunzione dell’ endotelio vascolare, momento fisiopatologico da cui dipendono la stragrande maggioranza delle malattie cardiovascolari, ha origine nel carente metabolismo dell’asse metabolico L-arginina-ossido nitrico (NO) e, data la relativa inefficacia dell’integrazione di L-arginina sul metabolismo dell’NO, i ricercatori hanno iniziato a esplorare i potenziali benefici terapeutici della L-citrullina che, come altre sostanze che incrementano la produzione di ossido nitrico, ha ricevuto molto interesse per le sue potenziali capacità cardiovascolari e antipertensive.  La L-citrullina viene tipicamente integrata utilizzando L-citrullina di grado farmaceutico/nutraceutico, come ad esempio L-citrullina coniugata con malato (rapporto 1:1) o come estratto concentrato di anguria.

 Applicazioni sanitarie

Le applicazioni mediche della supplementazione di L-citrullina si basano in gran parte sulla sua capacità di aumentare la biodisponibilità di L-arginina per la produzione di NO dovuta all’azione dell’ossido nitrico (o nitrossido) sintasi endoteliale, acronimo eNOS, come mostrato nella figura a seguire.

L’NO rilasciato dall’endotelio come gas avvia una cascata di segnali che coinvolge l’attivazione dell’enzima guanilato ciclasi solubile (sGC) per aumentare la sintesi della guanosina monofosfato ciclico (cGMP) con specifici percorsi intracellulari come illustrato nella figura seguente.

 

L’aumento dei livelli di cGMP agisce come un secondo messaggero nel caso dell’NO, per, aumentare la vasodilatazione rilassando le cellule muscolari lisce del condotto vascolare e delle arterie di resistenza, oltre ad esercitare una spiccata azione antitrombotica impedendo l’aggregazione delle piastrine.

Alla base della disfunzione endoteliale sopra citata vi è proprio un decremento della produzione di nitrossido a livello dell’endotelio vascolare, spesso accompagnata da una diminuzione della prostaciclina, prostaglandina prodotta dalle cellule endoteliali, che insieme garantiscono la salubrità del vaso arterioso con un’azione antitrombotica, vasodilatatrice e antinfiammatoria. Infatti, una ridotta espressione di eNOS e una ridotta produzione/biodisponibilità di NO sono state segnalate in pazienti con ipertensione essenziale, in individui anziani sani e pazienti con insufficienza cardiaca o malattia aterosclerotica. Inoltre, la ridotta biodisponibilità di NO ha effetti sia diretti che indiretti sul metabolismo del muscolo scheletrico che probabilmente contribuiscono allo sviluppo della resistenza all’insulina e del diabete di tipo 2, nonché all’atrofia muscolare correlata all’età.

La disfunzione endoteliale legata all’età è associata a una biodisponibilità ridotta della L-arginina e a una riduzione della sintesi di eNOS. Gli anziani con insufficienza cardiaca hanno aumentato la sintesi de novo di L-arginina e NO dopo l’ingestione acuta di L-citrullina (10 g), ma questi tassi di sintesi sono rimasti comunque inferiori rispetto a quelli ottenuti nei soggetti giovani.

Effetti protettivi della citrullina contro i danni endoteliali

Le ricerche hanno confermato che la disfunzione endoteliale, spesso associata alla resistenza all’insulina indotta dall’obesità, sia un fattore cruciale nello sviluppo delle malattie cardiovascolari. Anche fattori dietetici, come una dieta ricca di grassi/colesterolo, fattori derivati ​​dagli adipociti e l’invecchiamento sono implicati nella promozione di un’infiammazione di basso grado e di un’ulteriore esacerbazione della disfunzione endoteliale, contribuendo allo sviluppo di malattie cardiovascolari.

Studi su ratti alimentati con una dieta ricca di grassi/colesterolo hanno osservato un aumento degli enzimi epatici quali le transaminasi aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT), indicativo di stress/danno epatico. Il successivo trattamento orale con L-citrullina ha aumentato i livelli di lipoproteine ​​ad alta densità (HDL), ridotto gli enzimi epatici nel siero e confermato alcuni cambiamenti strutturali modesti ma favorevoli nella struttura endoteliale dell’aorta toracica. Questi dati supportano l’idea che la L-citrullina possa proteggere dal danno epatico e dalla disfunzione endoteliale indotti dall’esposizione cronica a una dieta ricca di grassi/colesterolo. 

L’inversione dei livelli carenti di L-arginina tramite l’integrazione di L-citrullina è stata studiata come strategia terapeutica per preservare la funzione endoteliale nei roditori che consumano una dieta aterogenica. Sia i topi selvatici che quelli alimentati con una dieta ricca di grassi e colesterolo hanno mostrato un aumento dell’attività dell’arginasi nel plasma e nei tessuti, portando a una riduzione della biodisponibilità di L-arginina. Nei ratti alimentati con una dieta occidentale (alto contenuto di grassi/alto fruttosio), l’arricchimento con L-citrullina ha ridotto le goccioline lipidiche microvescicolari epatiche e i trigliceridi circolanti.  Collettivamente, questi studi in diversi modelli animali hanno dimostrato il ruolo critico dell’NO nella protezione endoteliale contro condizioni dietetiche aterogene e il ruolo vitale della L-citrullina nel promuovere una maggiore produzione endogena di NO, nonché nel ridurre l’impatto deleterio dello stress ossidativo sulla biodisponibilità dell’NO.

Effetti antiossidanti e antinfiammatori

Nei tessuti vascolari la generazione di ROS è guidata dalle nicotinamide adenina dinucleotide fosfato ossidasi (NADP ossidasi), che promuovono l’aggregazione piastrinica, riducono il rilassamento mediato dall’endotelio e inducono un rimodellamento vascolare patologico. I meccanismi della L-citrullina per migliorare la disfunzione endoteliale, in condizioni come l’aterosclerosi, sono molto probabilmente mediati dalla riduzione diretta della formazione di radicali idrossilici, dall’azione diretta sulla muscolatura liscia vascolare e dall’azione indiretta della sintesi di NO. Gli effetti antiossidanti della L-citrullina possono essere visti in due modi diversi: percorsi NO-dipendenti e NO-indipendenti. Come accennato in precedenza, la L-citrullina può aumentare l’eNOS nelle cellule endoteliali, che a sua volta riduce la formazione di ROS. Tuttavia, la L-citrullina possiede qualità, come aminoacido, che la rendono un antiossidante funzionale in determinate condizioni fisiologiche.

Secondo le reazioni di Haber-Weiss e Fenton, la produzione di superossido è accoppiata con la formazione di radicali idrossilici (_*OH), che risulta altamente sovraregolata durante il fenomeno della ischemia/bassa disponibilità di ossigeno nei tessuti irrorati dai vasi sanguigni aterosclerotici. La L-citrullina può ridurre la formazione di radicali idrossilici, indipendentemente da NO, interagendo direttamente con questo tipo di radicali tramite gli alfa-amminoacidi nel suo stato protonato NH3+ che porta alla formazione di acqua.

La fonte dello stress ossidativo (superossido o radicali idrossilici) determinerà probabilmente l’efficacia della L-citrullina nell’attenuare il danno e la disfunzione endoteliale. Pertanto, la capacità antiossidante della L-citrullina, e anche della L-arginina, dipendono dalla natura dello stress ossidativo. Le azioni terapeutiche della L-citrullina sono probabilmente mediate dalla sua concentrazione relativa in vivo, soprattutto considerando l’evidenza che la L-citrullina a concentrazioni più elevate non ha conferito maggiori effetti protettivi.

È probabile che l’integrazione di L-citrullina fornisca anche benefici indiretti alla salute vascolare modulando l’infiammazione cronica di basso grado. Infatti, è stato dimostrato che l’assunzione orale di L-citrullina riduce le concentrazioni sieriche di citochine infiammatorie, come IL-6, il fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa e la proteina C-reattiva sia negli animali anziani che nell’uomo. Sebbene gli esatti meccanismi alla base dei miglioramenti mediati dalla citrullina nell’infiammazione sistemica rimangano sconosciuti, un gruppo di ricerca (Breuilard et al.) hanno recentemente sostenuto che la L-citrullina presente nel plasma sanguigno può esercitare i suoi benefici per la salute attenuando la produzione di citochine da parte dei macrofagi. Ciò è ulteriormente supportato da modelli in vivo di sepsi in cui l’integrazione di L-citrullina induce riduzioni selettive delle citochine proinfiammatorie (IL-6) ma al tempo stesso preserva la produzione di citochine antinfiammatorie (IL-10) e la produzione di NO.

Oltre al suo impatto sull’immunità innata, l’integrazione di L-citrullina sembra regolare l’immunità adattativa e ridurre ulteriormente l’infiammazione di basso grado indotta dalle citochine. La ricerca emergente sull’energia immunitaria ha evidenziato l’importanza della regolazione metabolica sulla funzione immunitaria adattativa e studi recenti hanno posto la L-citrullina al centro del metabolismo, della funzione e della sopravvivenza delle cellule T CD4+. Considerando la pari importanza della L-arginina nel profilo metabolico delle cellule T CD8+ in vivo, si può ipotizzare che l’integrazione di L-citrullina moduli direttamente e indirettamente il metabolismo delle cellule immunitarie innate e adattative, migliora l’efficienza delle risposte immunitarie ai patogeni e riduce sia l’entità che la durata delle risposte infiammatorie in risposta alle sfide antigeniche. Nel loro insieme, questi studi suggeriscono che l’integrazione di L-citrullina potrebbe avere grandi benefici clinici, soprattutto nel contesto dell’inflammaging, l’infiammazione cronica di basso grado associata all’invecchiamento, che è un noto fattore aggravante per i disturbi cardiometabolici, la scarsa salute vascolare] e la morbilità e mortalità generale.

Effetti antiipertensivi della L-Citrullina

Sia la L-citrullina di grado farmaceutico/nutraceutico che l’estratto di anguria hanno dimostrato una certa efficacia nella riduzione della pressione sanguigna sia in pazienti pre-ipertesi che ipertesi. Rispetto al placebo, il trattamento con estratto di anguria contenente 6 g/giorno di L-citrullina/L-arginina per 6 settimane ha mostrato una riduzione della pressione sistolica alla caviglia e brachiale (rispettivamente −12 ± 4 e −15 ± 3 mmHg) e della pressione diastolica brachiale (−8 ± 2 mmHg), oltre a ridurre l’indice di aumento della carotide negli uomini obesi pre- e ipertesi. Il trattamento a breve termine di 7–14 giorni con L-citrullina (5,6 g/giorno) ha ridotto la rigidità arteriosa negli uomini sani e sovrappeso, di mezza età. Le donne obese in post-menopausa con ipertensione trattate con 6 settimane di estratto di anguria (6 g/giorno di L-citrullina) hanno mostrato evidenze di riduzione della rigidità arteriosa e della pressione sistolica aortica.

Sebbene questi studi dimostrino il potenziale della L-citrullina e dell’estratto di anguria nel migliorare la pressione sanguigna a riposo e la rigidità arteriosa, la popolazione di pazienti, la dose e la durata del trattamento sembrano influenzare l’entità di questi effetti e giustificare ulteriori indagini.

Per concludere quindi la L-citrullina si conferma come un’interessante molecola che può avere un impatto importante in chiave di prevenzione cardiovascolare e che ulteriori studi di maggiore ampiezza potranno dimostrarne tutto il suo potenziale.

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